Ölüme Programlanmış Hücreler

Erişkin bir insan vücudunda beş trilyondan fazla hücre vardır. Çeşitli organ ve dokuların inşasında kullanılan bu hücreler, normalde kararlı bir denge içerisindedirler. Çeşitli uyaranların tesiri ile hücrelerde bir takım değişiklikler ortaya çıkarken genel olarak aralarındaki denge de korunmaya çalışılır. Aynı zamanda vücut içi ve vücut dışındaki çeşitli faktörler hücreler üzerinde bir takım olumsuz tesirler gösterirler. Oksijen azlığı, fiziki ajanlar (röntgen ışınları, radyoaktif ışınlar, elektromagnetik dalgalar...), kimyevi ajanlar (ilaçlar, çeşitli besin maddeleri...), biyolojik ajanlar (virüsler, bakteriler, parazitler...) bunlardan birkaçıdır. Hücreler değişen çevre şartlarına uyum sağlayacak mekanizmalarla donatılmışlardır. Mesela hücrenin küçülmesi, büyümesi, sayısını artırması, başka bir hücre tipine dönüşmesi gibi hadiseler en çarpıcı uyum mekanizmalarıdır.

Ancak bu işler yürütülürken bazen tümör hücrelerine dönüşebilecek özellikler de kazanabilirler. Hücrelerde gözlenen bu değişiklikler geçici veya kalıcı olabilir. Meydana gelen hasarın kalıcı olması durumunda ise iki akıbetten birisi kaçınılmaz olacaktır. Bunlardan birisi hücrelerin ölümsüzleşmesi olan kanser, diğeri de hücrenin, genetik programında kodlu olan ölüm mekanizmalarını aktif hale getirmesiyle ortaya çıkan apopitozis (programlanmış hücre ölümü) ile intihar etmesidir.

Bir benzetme yaparak konuyu tıp ve biyoloji dışındaki meslekten olanların da anlaması için kolaylaştırabiliriz: Bir toplumda çeşitli sebeplerle ahlaki ve içtimai davranışları bozulan birisi önce ıslah edilmeye çalışılır. Çeşitli metotlarla ıslah edilip düzelirse, toplum da rahat eder. Bütün uğraşmalara rağmen ıslah olmaz ve toplumdaki diğer sağlıklı insanları da bozmaya devam ederse, idam edilerek ortadan kaldırılır. Üçüncü bir şık ise, bozulan ve toplumu da bozduğunun farkında olan bu zararlı kişi “ben nasıl olsa mahvoldum, bari başkalarının huzurunu ve cemiyetin sistemini bozmıyayım” der ve intihar ederek kendi hayatına kendisi son verir. İşte, apopitozis olayında da, çeşitli tesirlerle mahiyeti bozulmuş, asil vazifesini terkedip içinde bulunduğu vücut sistemini bozucu ve sistemi ölüme götürücü maddeler üretmeye başlamış olan hücrenin intiharı söz konusudur. Hücre intihar ederek ölür, ama vücut sistemi kurtulur.

İntihara hazırlanan hücre içerisindeki değişiklikler, en iyi elektron mikroskobu ile gözlenmektedir. Apopitozise giden bir hücrede önce hücre çekirdeği küçülür ve daha sonra küçük parçacıklara ayrılır. Bu sırada hücrenin diğer hücrelerle olan alâkası zayıflar ve bağlantısı kaybolur, normal olarak pürüzlü olan hücre yüzeyi düzgün bir görünüm alırken, hücre boyutu da küçülür. Son dönemde hücre, içerisinde çekirdek parçaları ve hücre sıvısı bulunan küçük kesecikler halinde farklılaşır. Bu parçacıklar vücudun temizlik işçileri olan fagositik (yiyerek sindiren) hücreler tarafından süpürülürler.

Burada kısaca özetlenen apopitozis hadisesi aslında çok daha karmaşık mekanizmalarla oluşmaktadır. Bazı genler (p16, p21, p53) ve bunların kodladığı proteinler ile bu proteinlerin bağlandığı reseptörler apopitoziste kritik rol oynarlar. Çok mükemmel ve akıllara durgunluk verecek bir organizasyon içinde hadiseye iştirak eden bu maddeler içerisinde p53 geni ve bu gen tarafından oluşturulan protein, üzerinde en çok inceleme yapılanıdır. p53 geni insanlarda 17. kromozom üzerinde bulunan ve sentezlettiği proteinler vasıtasıyla hücre bölünmesi üzerinde rol oynayan mühim bir gendir. Normal şartlar altında hücrede herhangi bir hasar oluştuğunda, hasarlı hücre sayısının artmaması için hasar düzeltilinceye kadar hücre bölünmesinin geciktirilmesini, eğer hasar giderilemiyorsa hücrenin apopitozis yoluyla ölmesini sağlar. Çeşitli tesirler neticesinde p53 geninin yapısında bir bozukluk olursa, bu gen aracılığı ile üretilen proteinler de bozuk olur ve hasarlı hücreler kontrolsüz bir şekilde çoğalabilirler. Bu kontrolsüz çoğalma, neticede kanser gelişimine yol açabilir.

Üzerinde önemle durulan bir başka gen de bc 1–2 genidir. İlk defa B-hücreli kan kanseri hastalarında tespit edilen bu genin, apopitozisi engellediği gösterilmiştir. Daha sonra pek çok tümör cinsinde de gösterilen bu gen, normalde dengeli bir apopitozis için gereklidir. Gelir-gider dengesi içinde dinamik bir sistem olarak yaratılmış olan canlı vücudunda fazla miktarda apopitozis olursa sinir ve kalp hastalıklarına yol açar ve canlı, hızla yaşlanıp yıpranmaya başlar. Böylesine önemli bir fonksiyonu olan bu gen, normalden çok fazla çalışırsa, olması gereken hücre ölümleri önlenmekte, böylece tümör gelişimine yol açılabilmekte, ayrıca tümörlerin kanser ilaçlarına daha dirençli hale gelmesine de sebep olunmaktadır. Apopitozis ile ilgili bu gen ailesinde başka genler de bulunmaktadır (bcl-xL, Bad, Bax, Bik gibi). Bu genlerden bazıları apopitozisi uyarıcı, bazıları da engelleyici tesir gösterirler.

Hücre intiharını başlatan önemli mekanizmalardan birisi de zarın dış yüzeyinde bulunan ve TNFR ailesi (tümör öldürücü faktör reseptörleri) denilen bir grup alıcı molekül vasıtasıyla olmaktadır. Bu alıcıların herhangi bir şekilde uyarılması hücre içerisindeki bazı maddeleri harekete geçirerek apopitozisi başlatabilmektedir.

Vücuttaki dengenin korunmasında önemli bir rol taşıdığı anlaşılan programlı hücre ölümü aksadığında, çeşitli hastalıkların oluşmasına yol açmaktadır. Aslında apopitozis daha embriyolojik hayat döneminde, yani insan anne karnında gelişirken başlamaktadır. Hücre çoğalmasının çok hızlı bir şekilde yürütüldüğü bu dönemde doku ve organların gelişmelerini tamamlamaları sırasında hücre oluşumu ve ölümü arasındaki dengenin çok hassas bir şekilde kurulması gerekmektedir. Mesela; embriyonun elleri gelişirken başlangıçta ördek ayakları gibi palet şeklinde geniş bir yüzeyi olan eller, bir müddet geliştikten sonra, parmak aralarında apopitozis başlar. Böylece parmak aralarındaki deri ve dokular parçalanıp yok edilirken, parmaklarımız serbest kalır.

Bu dönemde ortaya çıkacak olan apopitozis kusurları çeşitli anomalilerin ortaya çıkmasına yol açacaktır. Yetersiz apopitozis, doku ve organların fazla gelişmesine, bazı organların çok sayıda oluşmasına, çeşitli doku ve organların içerisinde yabancı dokuların gelişmesine sebep olabilir. Apopitozisin fazla olması ise, organ ve dokuların tam gelişememeleri ile sonuçlanacaktır. Bunlara örnek olarak yarık damak, yarık dudak ve organların normalden daha küçük gelişmelerini gösterebiliriz.

Yaşlanma ve apopitozis arasında da önemli bir münasebet mevcuttur. Genel olarak yaşlanma hadisesine bakıldığında; bozuk çalışan hasarlı hücrelerin yeterince yenilenmemesi, kemiklerin erimesi, sinir sisteminin tahrip olması, kas kitlesinin azalması, prostatın büyümesi, kanlanma yetersizliğine bağlı kalp hastalıklarının ortaya çıkması apopitozis ile yaşlanma arasındaki münasebeti düşündürmektedir. Aslında tek tek her hücrede bulunan apopitozis potansiyelinin yaşlanma sırasında organları ve sistemleri etkileyebilecek şekilde çok yaygın bir şekil de gerçekleşmesi, organizmanın da bir bütün olarak neticede ölüme programlandığını çağrıştırmaktadır.

Apopitozisin oluşması sırasında, bir takım sinyal proteinlerinin ve bunların bağlandığı reseptörlerin rol oynaması, çeşitli firmaları an bu protein ve reseptörlere tesir edecek ilaç üretmeye yöneltmiştir. Geliştirilmekte olan ilaçlardan bazıları apopitozisi uyarmaya, bazıları da engellemeye yöneliktir. Apopitotik mekanizmalar aracılığı ile tesir eden ilaçların sadece hastalıklı hücrelere etki etmeleri tesirlerini en üst seviyede göstermelerini sağlarken, normal hücrelere tesir etmemeleri yan etkilerinin neredeyse yok denecek kadar az olmasına yol açmaktadır.

Artrit tedavisinde kullanılmakta olan “sulindac” isimli ilaçtan elde edilen “FGN- 1” vücutta çeşitli organlarda kansere yol açan bazı öncü hastalıklarda kullanıldığında bu hastalarda kanser gelişmesini engellemektedir. Özellikle kalın bağırsak, rahim ağzı, cilt, akciğer, meme ve mesane kanserinin gelişmesine yol açan bazı hastalıkların bulunduğu hastalarda kullanıldığında kanser gelişme ihtimali azalmaktadır. Bu hastalıklardan üzerinde en fazla inceleme yapılanı “adenörnatöz polip” denilen hastalıktır. Bu hastalığın bulunduğu kişilere belli bir süre FGN-1 verilmesi kalın bağırsak kanseri oluşmasını önemli oranda azaltmıştır.

“TNP- 470” apopitozisi uyaran başka bir ilaç olup, tümörlerde kan damarlarının gelişmesini engelleyerek tümör hücrelerinde apopitozise yol açtığı sanılmaktadır.

“Vitaxin” adlı ilaç da tümör dokularındaki kan damarlarının gelişmesine tesir ederek, tümör hücrelerinde apopitozise yol açmaktadır.

Apopitozisi uyarmanın bir yolu da virüs aşılarının kullanılmasıdır. Yeni geliştirilen bir adenovirüs aşısı normal p53 geni bulunmayan hücrelere bağlanarak etkili olmaktadır. Bilindiği gibi tümör hücrelerinin çoğunda normal p53 geni bulunmamaktadır. Bu aşı ile ilgili çalışmalar baş, boyun, yumurtalık, pankreas ve kalın bağırsak kanserleri üzerinde devam etmektedir.

Bazı hastalıklarda ise apopitozisin engellenmesi, tedaviye yardımcı olmaktadır. Özellikle kalp krizi ve nöron (sinir hücresi) ölümüne yol açan sinir sistemi hastalıklarında apopitozisin önlenmesi kalp kası ve sinir sisteminde daha az hasar oluşmasına yol açacaktır.Ayrıca organ nakli yapılan hastalarda,nakledilen organın alıcı tarafından reddedilmesi olaylarının azalması sağlanacaktır.

Bu şekilde etki gösteren ilaçlardan olan “cardiosol” ıle ilgili klinik çalışmalar faz üç safhasındadır. Kalp krizinin erken döneminde verildiğinde kalp kasının arızalı alanını azalttığı gösterilmiştir.

Öyle görülüyor ki; hücrenin derinliklerindeki sırlar ortaya çıkarıldıkça, önümüzdeki yıllarda kanser başta olmak üzere daha pek çok hastalık için daha önce kullanılmamış yeni tedavi metotları ufukta belirecek ve kullanıma girecek, etkileri en üst seviyede, yan etkileri ise en alt seviyedeki ilaçlarla birçok hastalığa çare bulunacaktır. Yeter ki Alexis Carrel’in ifadesiye “İnsan Denilen Meçhul”e yeni bir anlayışla yaklaşmasını bilelim.